Diabete Mellito nel gatto
 

Diabete mellito nel gatto

55° Congresso Nazionale SCIVAC

MILANO, 2-4 MARZO 2007

 

Il diabete mellito (DM) rappresenta una delle più comuni endocrinopatie

riscontrate nel gatto la cui incidenza è aumentata negli ultimi anni passando

da meno dello 0,2%, negli anni ’70, all’attuale 0,5-1%. L’età rappresenta un

fattore di rischio per lo sviluppo di questa patologia che colpisce soprattutto

gatti di età superiore agli 8 anni con un picco di incidenza compreso tra 10 e

13 anni. Il DM si caratterizza per alterazioni a carico del metabolismo glucidico,

proteico e lipidico.

L’attuale classificazione suddivide il DM in tipo 1, tipo 2 e altri tipi di DM.

L’esatta prevalenza del DM tipo 1 rispetto al tipo 2  non è nota nel gatto, tuttavia

evidenze basate sui caratteri istologici delle isole pancreatiche, sulla

mancanza di anticorpi â-cellulari, sul comportamento clinico della patologia

e sui fattori di rischio, fanno ritenere che la maggior parte dei gatti sviluppi la

forma di tipo 2. Soltanto una ristretta minoranza di gatti diabetici presenta altre

forme di DM (precedentemente denominate come DM tipo 3 o secondario)

caratterizzate da patologie che inducono la distruzione del tessuto pancreatico

(es. adenocarcinoma pancreatico, pancreatiti) o in grado di determinare

insulino-resistenza (es. acromegalia, iperadrenocorticismo).

Il DM tipo 2 si contraddistingue per la presenza di alterata secrezione insulinica

e insulino-resistenza. In generale le alterazioni primarie associate al

DM tipo 2, come l’obesità e l’insulino-resistenza sono reversibili, mentre le

anomalie della capacità di secrezione insulinica possono essere reversibili

(glucotossicità) o irreversibili (deposito di sostanza amiloide). L’insorgenza

del DM tipo 2 è il risultato delle alterazioni a carico delle cellule â cui consegue

un ridotto rilascio di insulina insufficiente a mantenere una condizione

di normoglicemia. Uno stimolo cronico alla produzione di insulina, evenienza

che si verifica in corso di insulino-resistenza, induce un sovraccarico

delle cellule â-pancreatiche comportandone l’esaurimento. Tra i meccanismi

in grado di determinare insulino-resistenza sono annoverati fattori

quali genotipo, obesità, ridotta attività fisica, dieta e farmaci. Alcuni gatti

possiedono in modo intrinseco una ridotta sensibilità all’insulina e sono a

rischio di sviluppare un’alterata tolleranza al glucosio a seguito dell’incremento

ponderale. Inoltre è dimostrato come i gatti diabetici siano circa 6

volte meno sensibili all’insulina rispetto ai gatti normali. L’obesità è un fattore

di rischio significativo per lo sviluppo di DM nell’uomo e nel gatto. Si

tende infatti ora a parlare di “Diabesity®”, essendo comprovato nel gatto che

un aumento del peso corporeo del 44% dimezza gli indici di sensibilità all’insulina.

Il meccanismo con cui l’obesità determina insulino-resistenza reversibile,

è legato alla riduzione del numero dei recettori per l’insulina e ad

alterazioni che coinvolgono il sito post-recettoriale. Ne consegue un aumento

della richiesta insulinica che, a lungo termine, porta all’“esaurimento

â-cellulare”. È dimostrato come l’attività fisica giochi un ruolo importante

nel DM del cane e dell’uomo incrementando la sensibilità recettoriale

all’insulina. Questo discorso è valido anche per la specie felina, in effetti i

gatti che vivono tra le mura domestiche vanno incontro più facilmente a fenomeni

di ridotta sensibilità all’insulina rispetto ai soggetti che vivono all’esterno.

L’impiego di farmaci quali progestinici e corticosteroidi (soprattutto

preparazioni long-acting) riduce la sensibilità all’insulina aumentando

il rischio di DM nel gatto.

Accanto al fenomeno dell’esaurimento â-cellulare secondario a insulinoresistenza,

si assiste ad un’ulteriore perdita di tali cellule per la deposizione

di sostanza amiloide (IA). Essa è costituita da amilina, proteina cosecreta con

l’insulina, che in condizioni di iperglicemia è prodotta in quantità tali da depositarsi

a livello insulare provocando alterazioni irreversibili a carico delle

cellule pancreatiche. In alcuni gatti la deposizione di IA, pur determinando la

perdita delle cellule â, può non essere in grado da sola di scatenare una condizione

di DM. Tuttavia questa situazione ne incrementa il rischio, soprattutto

se coesiste un’aumentata richiesta di insulina come risultato di fattori intrinseci

o di obesità. La pancreatite, rilevata con alterazioni istologiche evidenti

in circa il 50% dei gatti diabetici, può contribuire in alcuni soggetti alla

perdita delle cellule â.

Uno stato di iperglicemia persistente induce desensibilizzazione dei glucosensori

â-cellulari, nei confronti del glucosio, e conseguente ridotta secrezione

insulinica in risposta allo stimolo “iperglicemia”. Questo fenomeno, denominato

“glucotossicità”, si instaura entro 3-7 giorni dall’insorgenza di iperglicemia

e l’entità della soppressione è strettamente correlata alla durata della

condizione iperglicemica e alla sua gravità. La glucotossicità, inizialmente,

è reversibile e non associata a lesioni visibili a carico delle cellule â; con il

protrarsi dell’iperglicemia (> 2 settimane) si evidenziano anomalie istologiche

che determinano il passaggio ad una condizione irreversibile (DM di tipo1).

Alcuni studi suggeriscono come l’incremento degli acidi grassi produca un

fenomeno simile, denominato “lipotossicità”, che induce, a sua volta, soppressione

della secrezione insulinica. Le implicazioni cliniche di questi due

fenomeni sono molto importanti per cui è fondamentale che la terapia venga

intrapresa prima possibile, in modo tale da ridurre l’iperglicemia e preservare

la funzionalità residua delle cellule â. È dimostrato infatti come in pazienti

con funzione â-cellulare residua il controllo glicemico, ottenuto con insulina

esogena, risulti migliore. In un sostanziale numero di gatti (20-80%), si

può assistere alla remissione del DM una volta minimizzati gli effetti della

glucotossicità tramite un corretto trattamento.

Al momento non esiste un consenso internazionale sui criteri diagnostici

da adottare nel gatto, tuttavia il riscontro di iperglicemia e glicosuria persistente

supporta la diagnosi di DM. Occorre inoltre considerare che nella specie

felina il rilievo di poliuria/polidipsia, perdita di peso e polifagia non è specifico

e che il più delle volte l’esame clinico non fornisce elementi diagnostici

utili. Va aggiunto che spesso la diagnosi è complicata dalla presenza di iperglicemia

da stress che si manifesta, in soggetti non diabetici, con iperglicemia

(anche > 360 mg/dL) e glicosuria. Quest’ultima, così come gli altri segni clinici

di DM, si rende evidente quando la concentrazione di glucosio nel sangue

supera la soglia renale che nel gatto sano è 288 mg/dL.

Il dosaggio delle fruttosamine può risultare utile in fase diagnostica, occorre

tuttavia considerare l’eventualità di risultati falsamente positivi e, seppur

occasionalmente, falsamente negativi (soggetti in cui il DM si sia instaurato

recentemente). Un valore di fruttosamine > 400 μmol/L conforta la diagnosi

di DM. Si è visto che, inducendo sperimentalmente iperglicemia, si assiste

ad un incremento del valore delle fruttosamine nei 3 giorni successivi

mantenendo la glicemia tra 306 e 540 mg/dL, al contrario la media della concentrazione delle fruttosamine non supera 350 μmol/L con una glicemia stabilizzata su valori di 306 mg/dL per 6 settimane.

Nei casi dubbi, ossia quelli nei quali l’iperglicemia sia transitoria e per i

quali non si riesca a stabilire se questa sia secondaria a stress o a DM, è consigliabile

iniziare la terapia insulinica e monitorare la glicemia nei giorni

successivi. La diminuzione della glicemia, in questi casi, riduce gli effetti

soppressivi della glucotossicità. Dal momento che il fenomeno della glucotossicità

può sfociare in una situazione di DM tipo 1 in pochi giorni, è opportuno

iniziare la terapia nei casi in cui la glicemia sia 270 mg/dL. Occorre

valutare inoltre l’eventuale presenza di fattori e/o patologie intercorrenti

coinvolte nel determinismo della patologia (pancreatiti, insufficienza

renale, endocrinopatie, ecc.), o che sono esse stesse indotte dal DM (cistiti,

infezioni, ecc.). A questo proposito è interessante sottolineare che da un recente

studio è emerso che il 12% di gatti affetti da DM presenta un’infezione

concomitante delle vie urinarie. Ne consegue la necessità di effettuare,

accanto ad un esame delle urine di base, un esame colturale con eventuale

antibiogramma su tutti i gatti con DM.

Gli obiettivi della terapia sono diretti alla risoluzione dei segni clinici, al

mantenimento di un peso corporeo adeguato e a prevenire l’insorgenza di

complicazioni oltre che a minimizzare i rischi di ipoglicemia fornendo dosaggi

appropriati di insulina o, eventualmente, di ipoglicemizzanti orali. I

punti cardine della gestione prevedono la terapia insulinica e la dieta. È stata

dimostrata un’elevata percentuale di remissione della patologia nelle 4 settimane

successive all’inizio del trattamento in gatti, con DM di recente insorgenza,

a seguito di un tempestivo e ottimale controllo glicemico. Infatti un

buon controllo glicemico blocca il fenomeno della glucotossicità, preserva la

funzione â-cellulare residua e agevola la remissione della patologia.

Accanto all’insulina sono disponibili anche farmaci ipoglicemizzanti orali

quali la glipizide e l’acarbosio. La scelta dell’insulina piuttosto che di questi

farmaci deve tener conto dell’elevata incidenza del DM tipo 2 nel gatto,

delle condizioni generali del paziente, della gravità dei segni clinici, dell’assenza

di chetoacidosi e della disponibilità del proprietario. In linea generale

gli Autori consigliano di utilizzare sempre prontamente la terapia insulinica e

limitare l’uso degli ipoglicemizzanti orali ai soli casi in cui il proprietario rifiuti

di effettuare iniezioni di insulina o il paziente mostri segni di ipoglicemia

a seguito di somministrazioni di insulina con dosi pari a 1U BID. La glipizide

risulta l’unico farmaco dimostratosi efficace nel gatto. Tuttavia se ne

sconsiglia l’utilizzo alla luce della ridotta percentuale (30%) di gatti che risponde

favorevolmente al suo impiego e dell’impossibilità di distinguere soggetti

affetti da DM tipo 1 da quelli con DM tipo 2 o, comunque, gatti con tossicità

al glucosio. Inoltre poiché questo farmaco agisce stimolando il pancreas

a produrre insulina, è intuibile che per funzionare necessita di un’attività pancreatica

residua e che tale secrezione potrebbe accelerare la progressione della

malattia promuovendo ulteriormente la deposizione di IA.

L’acarbosio, inibitore dell’á-glucosidasi che agisce riducendo l’assorbimento

di glucosio a livello intestinale, da solo non risulta efficace per ottenere

un buon controllo glicemico. Da uno studio recente non è emersa una sostanziale

differenza tra gatti trattati con acarbosio e alimentati con una dieta

con bassa concentrazione di carboidrati rispetto a quelli che ricevevano solo

la dieta. Infatti entrambi i gruppi hanno mostrato una ridotta richiesta insulinica

e un miglior controllo glicemico. Instaurare precocemente la terapia insulinica

(meglio se associata ad una dieta idonea) ha l’indubbio vantaggio di

preservare il maggior numero di cellule â, invertendo, qualora possibile, il fenomeno

della glucotossicità, o comunque limitando la deposizione di IA. In

questo modo nel paziente, si minimizzeranno le fluttuazioni glicemiche in

quanto, terminata l’azione dell’insulina esogena, le cellule â funzionanti residue,

assicureranno una produzione basale di insulina che consentirà un miglior

controllo glicemico.

Per quanto riguarda il tipo di insulina la prima scelta è rappresentata da

quella lenta (di origine suina, Caninsulin®; Intervet, o ricombinante umana) o

in alternativa si può utilizzare il tipo ultralento ricombinante umano. Per

quanto riguarda la farmacocinetica dell’insulina lenta di origine suina, si assiste

a seguito dell’inoculazione per via SC, ad un picco di azione dopo circa

4 ore con effetti che persistono per circa 10 ore, necessitando pertanto di due

somministrazioni giornaliere per ottenere un controllo glicemico ottimale.

Studi preliminari hanno valutato l’efficacia nel gatto della glargina (Lantus

®), insulina sintetica umana prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante.

È stato dimostrato che in gatti sani si assiste ad un picco di azione in- 20

torno a 16 ore con una significativa diminuzione della glicemia fino a 24 ore.

Risultati preliminari su gatti diabetici suggeriscono che la glargina rappresenta

un’ottima scelta in quanto offre il vantaggio di un miglior controllo glicemico

e di una maggior percentuale di remissione della patologia rispetto all’insulina

lenta. La sua azione è legata al pH acido della preparazione che, una

volta a contatto con il pH del sottocute, porta alla formazione di microprecipitati

che ne prolungano l’assorbimento. La durata di azione è di circa 23 ore,

necessitando pertanto di un’unica somministrazione giornaliera. Tuttavia studi

sulla farmacocinetica condotti su gatti sani hanno dimostrato che la glargina

possiede una durata di azione maggiore rispetto all’insulina lenta e che utilizzata

alla dose di 0,25 UI/kg BID risulta più efficace, nell’indurre una diminuzione

della glicemia, rispetto al suo impiego al dosaggio di 0,5 UI/kg SID.

Dai dati raccolti è emersa inoltre una bassa incidenza di episodi di ipoglicemia

clinica. In sei gatti diabetici associando alla glargina una dieta a basso

contenuto di carboidrati ed elevato tenore proteico, si è assistito alla remissione

completa della patologia, in tutti i soggetti, dopo 4 mesi dall’inizio della

terapia. Tuttavia resta da verificare se tali risultati siano imputabili alla dieta

o al tipo di insulina. È preferibile iniziare la terapia a dosaggi bassi per poi

adattarli alle necessità del paziente. Si consigliano 0,5 UI/kg BID se la glicemia

360 mg/dl o 0,25UI/kg BID se è < 360 mg/dl. Questi dosaggi, da effettuarsi

ogni 12 ore, valgono sia che si impieghi un’insulina lenta che la glargina.

Alcuni Autori consigliano 1UI/gatto BID per gatti di peso 4 kg e 1,5-

2UI/gatto BID per soggetti di peso > 4kg. Nell’ambito del management terapeutico

del paziente diabetico, il proprietario deve essere correttamente istruito

sulle modalità di preparazione, conservazione e somministrazione dell’insulina

al fine di non incorrere in errori gestionali. Il monitoraggio dell’efficacia

terapeutica si attua prendendo in considerazione diversi parametri quali la

persistenza o la ricomparsa di segni clinici, variazioni del peso corporeo e dell’assunzione d’acqua. Risulta quindi indispensabile educare il proprietario a

rilevare eventuali anomalie e a valutare settimanalmente il peso corporeo e la

glicosuria annotando poi i dati.

Le variazioni del dosaggio insulinico vanno effettuate sulla base di diversi

parametri. Un fattore condizionante il monitoraggio ambulatoriale del gatto

è l’iperglicemia stress indotta che può fuorviare il clinico nelle scelte terapeutiche.

In base a questa peculiarità si consiglia di limitare l’esecuzione delle

curve glicemiche ai soggetti che presentano scarso controllo e di affidarsi

all’opinione del proprietario per ottenere informazioni dettagliate sullo stato

generale del paziente. Una valida alternativa, di recente introduzione, è l’esecuzione

domiciliare di curve glicemiche effettuate direttamente dal proprietario

avvalendosi dell’impiego dei glucometri. Sulla base dei risultati ottenuti

dalla curva glicemica si analizza la risposta del soggetto alla terapia insulinica. Qualora ci si affidi al dosaggio delle fruttosamine per il monitoraggio del

paziente, bisogna evitare di operare correzioni della terapia sulla base di questo

valore in quanto la risposta terapeutica è la risultante della combinazione

di fattori diversi tra i quali l’insulina ne rappresenta solo uno.

Un altro aspetto fondamentale della gestione del paziente diabetico è il management

nutrizionale. Questo ha come obiettivi la riduzione del picco glicemico

post-prandiale e delle fluttuazioni glicemiche giornaliere, il controllo del

peso corporeo, il miglioramento della sensibilità periferica all’azione dell’insulina

e, se necessario, l’apporto di nutrienti mancanti. Nei soggetti alimentati con

cibi commerciali specifici per gatti si assiste ad un’iperglicemia post-prandiale

piuttosto lunga (18-24h). Al fine di minimizzare le fluttuazioni glicemiche postprandiali è indicato fornire una dieta composta da un basso tenore di carboidrati

ed un elevato tenore proteico. In uno studio condotto su 9 gatti diabetici si è

evidenziato come una dieta ricca di proteine e a basso contenuto glucidico e di

fibra abbia ridotto di più del 50% le richieste di insulina, consentendo l’interruzione

della terapia in 8 soggetti. Un altro punto fondamentale è il controllo del

peso corporeo. In genere nei soggetti con un buon controllo glicemico si assiste

ad un incremento ponderale. Qualora il paziente risulti in sovrappeso al momento

dell’insorgenza della patologia, è opportuno limitare l’introduzione di

calorie, ma fornire comunque una dieta ricca di proteine e a basso contenuto

glucidico. La gamma delle diete commerciali indicate nei gatti con DM comprende

diete caratterizzate da elevato tenore proteico e basso quantitativo di fibra

e carboidrati (DM, Purina; m/d Hill’s), alimenti con alto tenore in grassi e

basso in carboidrati e fibra (Feline kitten, Hill’s) e infine diete ad alto tenore di

fibra e moderato contenuto in carboidrati e grassi (w/d Hill’s). Non essendo prevedibile la risposta del paziente ad un tipo di dieta piuttosto che ad un altro, la

scelta iniziale si basa essenzialmente sulla risposta alla terapia. Tuttavia in base

ad uno studio recente effettuato confrontando una dieta ad elevato tenore di fibra

e moderato contenuto in carboidrati (w/d Hill’s) con una ad elevato tenore

proteico e basso quantitativo di fibra e carboidrati (Feline kitten, Hill’s) è emerso

che i gatti alimentati con quest’ultima passavano più facilmente da uno stato

di IDDM ad uno NIDDM (68% vs 41%), e che manifestavano un controllo

glicemico migliore rispetto al gruppo alimentato con w/d (81% vs 56%).

È importante ricordare che in una certa percentuale di gatti (20-40%) con

un buon controllo glicemico, si assiste alla remissione della patologia, dopo

1-4 mesi di terapia, a seguito della riduzione dell’obesità o della scomparsa

degli effetti di un precedente trattamento farmacologico. Bisogna prestare attenzione

a questi soggetti in quanto una volta ripresa la funzionalità â cellulare,

si possono scatenare gravi episodi di ipoglicemia che a volte, soprattutto

nel gatto, possono portare ad un falso scadente controllo glicemico (Fenomeno

di Somogyi).

 

Andrea Boari

Med Vet, Teramo

Francesca Rocconi

Med Vet, PhD, Teramo